Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Медуна Арзнейміттел ГмбХ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Ribavirin

АТ код: J05AB04

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 100 у флаконах

Діючі речовини: 1 капсула містить рибавірину - 200.0 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат. Оболонка: титану діоксин (Е 171), желатин.

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування хронічного гепатиту С (HCV) у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b,за наявності компенсованого захворювання печінки. Пацієнти,які раніше не лікувалися альфа-інтерферонами: в комбінації з інтерфероном альфа -2b, включаючи хворих, у сироватці крові яких визначається позитивна реакція на HCV-РНК. При неефективності попередньої терапії інтерфероном альфа -2b - в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2840/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

РИБАВІРИН МЕДУНА

(ribavirin MEDUNAâ)

 

 

 

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат. Оболонка: титану діоксин (Е 171), желатин.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

           

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05А В04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С (HCV)  у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b  або інтерфероном альфа-2b,за наявності компенсованого захворювання печінки.

 Пацієнти,які раніше не лікувалися альфа-інтерферонами: в комбінації з інтерфероном альфа -2b,  включаючи хворих, у сироватці крові яких визначається позитивна реакція на HCV-РНК.

При неефективності попередньої терапії інтерфероном альфа -2b  - в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b 

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну <50 мл/хв та/або пацієнти, яким проводять гемодіаліз.

Тяжкі порушення функції печінки (ступеня В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серповидно-клітинна анемія).

Супутня інфекція HCV/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки >6 балів за класифікацією Чайлд-П’ю.

Дітям та підліткам при наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію проводить лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Рибавірин Медуна необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Доза Рибавірину Медуна залежить від маси тіла пацієнта. Рибавірин Медуна капсули приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, у 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Доза Рибавірину Медуна залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Рибавірин Медуна необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b                      (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Застосування Рибавірину Медуна для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування нелікованих пацієнтів.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1:

Пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення рівня HCV-РНК мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте, якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням (<600000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не виявляється HCV-РНК і через 24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування може збільшуватися ризик рецидиву порівняно із 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість лікування для пацієнтів із супутньою ВІЛ - інфекцією.

Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування Рибавірином Медуна у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку вірусологічної відповіді  у пацієнтів із супутньою ВІЛ -  інфекцією.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів (67 пацієнтів із 68-ми) не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії Рибавірином Медуна із пегінтерфероном альфа-2b. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів (52 пацієнти із 104-ьох) отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення HCV-РНК до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижні не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегильованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування Рибавірину Медуна для комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування.

На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень, у яких лікування пацієнтів тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічна відповідь після  6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижчий рівень визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування знаходиться на рівні менше нижнього рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип: для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти віком старше 3 років і підлітки (пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування).

Дозу Рибавірину Медуна для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Доза Рибавірину Медуна для комбінації з пегінтерфероном альфа-2b:

Рибавірин Медуна у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м2 на тиждень (таблиця 2).

Доза Рибавірину Медуна для комбінації з інтерфероном альфа-2b:

у клінічних дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м2 3 рази на тиждень (таблиця 2).

 

Тривалість лікування у дітей та підлітків.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. На підставі екстраполяції клінічних даних, отриманих у педіатрії при комбінованому лікуванні стандартним інтерфероном (достовірність негативного прогнозу становить 96 % для інтерферону альфа-2b у комбінації з Рибавірин Медуна), у пацієнтів, у яких не виникла вірусологічна відповідь через 12 тижнів лікування, навряд чи пізніше виникне стійка вірусологічна відповідь. Тому дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим) у комбінації з Рибавірин Медуна, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3: рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4: у клінічному дослідженні лікування пегінтерфероном альфа-2b для комбінації з Рибавірин Медуна проводили тільки 5 дітям та підліткам із вірусом генотипу 4. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b для комбінації з Рибавірин Медуна, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на  2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Рибавірином Медуна і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії (Таблиця 3). Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити можливість негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

*   ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо рекомендацій по зміні дози та припиненню застосування інтерферону альфа-2b та пегильованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1:   для дорослих пацієнтів перший раз дозу Рибавірину Медуна зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнтам, яким зменшили дозу Рибавірин Медуна до 600 мг на добу, мають приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

            Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Рибавірином Медуна у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу Рибавірину Медуна зменшують до 

12 мг/кг на добу, а другий раз до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Рибавірином Медуна у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу Рибавірину Медуна зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2:   для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування Рибавірин Медуна у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування Рибавірином Медуна

у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м2 на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 20 мкг/м2 на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування Рибавірином Медуна у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Рибавірином Медуна. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися Рибавірин Медуна. Пацієнтам із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний огляд на можливість розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові збільшиться до

 >2,0 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування Рибавірину Медуна та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю модифікація дози Рибавірин Медуна не потребується. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Рибавірин Медуна.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. Рибавірин Медуна у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність Рибавірин Медуна у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

 

Побічні реакції.

Дорослі пацієнти.

Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні рибавірину  у комбінації з пегильованим інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b

Інфекції та інвазії: Вірусна інфекція, фарингіт, бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція респіраторних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція у місці ін’єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів, пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): новоутворення невизначене.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія, апластична анемія, справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

Розлади з боку імунної системи: алергійна гіперчутливість, саркоїдоз, ревматоїдний артрит (новий або загострений), синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію.

Розлади з боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Розлади метаболізму і харчування: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальцемія, дегідратація, збільшення аппетиту, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія,

Психічні розлади: депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння, суїцидальні думки та спроби самогубства, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість,  напад паніки, галюцинації, біполярний розлад, манії, зміна розумового статусу, психотичні розлади, гомоцидні ідеї.

Розлади з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги, амнезія, порушення пам'яті, запаморочення, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія, нейропатія, периферична нейропатія, напади (судоми), цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія, параліч обличчя, мононейропатія.

Розлади з боку органа зору: погіршення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, сухість очей, кровотеча у сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки, відшарування сітківки та можливість втрати зору.

Розлади з боку органа слуху: вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

Розлади з  боку роботи серця: пальпітація, тахікардія, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, аритмія, ішемічна хвороба серця, перикардіальний випіт, перикардит.

Судинні розлади: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя, васкуліт, периферична ішемія.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка, кашель, носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель, легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуття, кровотеча з ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм, панкреатит, біль у роті, ішемічний коліт, виразковий коліт, порушення з боку періодонту, стоматологічні порушення.

Гепатобіліарні розлади: гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипи, псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункульоз, еритема, кропив’янка, порушення з боку шкіри, синці, підвищена пітливість, зміна структури волосся, порушення з боку нігтів, шкірний саркоїдоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль, артрит, біль у спині, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у кістках, слабкість м'язів, рабдоміоліз, міозит.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів: часте сечовипускання, поліурія, зміна забаврлення сечі,  порушення функції нирок, ниркова недостатність, нефротичний синдром.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення. Чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (невизначена).

Системні розлади та реакції у місці ін’єкції: запалення або реакція у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість, біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін’єкції, незвичне самопочуття, спрага, набряк обличчя, некроз у місці ін’єкції.

Результати обстежень: зменшення ваги, шум у серці.

 

Зниження концентрації гемоглобіну понад 40 г/дл спостерігалося у 30 % пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином  і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37 % пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b. Зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 100 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у 7 % дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином  і пегінтерфероном альфа-2b (у 39 з 186 пацієнтів [21 %] – ІІІ ступінь; у 13 з 186 [7 %] – ІV ступінь за класифікацією ВООЗ); а у 7 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія ІІІ ступеня.

Відзначалось пов’язане з гемолізом підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну при  лікуванні рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але через 4 тижні після завершення лікування ці параметри поверталися до початкових величин. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з'явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу або виключати пацієнта із клінічного дослідження.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С), були наступні реакції: оральний кандидоз, набута ліподистрофія,  зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гама-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, збільшення рівня ліпази та біль у кінцівці.

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводиться ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин  у комбінації з інтерфероном альфа-2b. Відзначалося зменшення абсолютної кількості нейтрофілів до величини нижче 500 клітин/мм3 спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 з 194), а зменшення кількості тромбоцитів до величини нижче 50000 клітин/мм3 спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 з 194), які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b. Анемія (гемоглобін < 9,4 г/дл) відзначалася у 12 % пацієнтів (у 23 з 194), яким проводили лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку у пацієнтів із супутньою ВІЛ інфекцією з показником CD4 < 200 клітин/мкл є обмеженими (N = 25).

Для отримання інформації про токсичність кожного антиретровірусного препарату та можливе посилення токсичності при застосуванні останнього разом із рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b, слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються при супутній терапії вірусного гепатиту С.

Діти та підлітки.

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків в основному був схожим за профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту. Протягом комбінованого лікування тривалістю до 48 тижнів за допомогою пегильованого інтерферону альфа-2b і рибавірину спостерігалася затримка росту, оборотність якої є невідомою. Під час лікування зниження ваги і затримка росту були дуже частими явищами (наприкінці лікування процентилі ваги і росту у середньому зменшувалися відповідно на 15 і 8 порівняно з початковим періодом), а також спостерігалося гальмування швидкості росту (< 3-го процентиля у 70 % пацієнтів).

Наприкінці 24-тижневого періоду спостереження після лікування процентилі ваги і росту залишалися зменшеними у середньому відповідно на 3 і 7 порівняно з початковим періодом, а у 20 % дітей і надалі спостерігалася затримка росту (швидкість росту < 3-го процентиля). На підставі попередніх даних, отриманих під час тривалого періоду спостереження у цьому дослідженні, у 22 % дітей (у 16 з 74) процентиль росту був зменшеним більш ніж на 15, а у 3 із цих дітей (4 %) процентиль росту був зменшеним більш ніж на 30, незважаючи на припинення лікування більше 1 року тому. Через 1 рік тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентиля росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

У цьому дослідженні найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія (80 %), головний біль (62 %), нейтропенія (33 %), підвищена втомлюваність (30 %), анорексія (29 %) та еритема у місці ін’єкції (29 %). Через виникнення побічної реакції (тромбоцитопенія) лікування було припинено тільки для одного пацієнта. Більшість побічних реакцій, про які повідомляли у цьому дослідженні, були слабо або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції виникали у 7 % пацієнтів (у 8 з 107) і включали біль у місці ін’єкції (1 %), біль у кінцівці (1 %), головний біль (1 %), нейтропенія (1 %) та пірексія (4 %). Важливими побічними реакціями, що виникали у період лікування у пацієнтів цієї групи були нервозність (8 %), агресія (3 %), гнів

  (2 %), депресія/депресивний настрій (4 %) та гіпотиреоз (3 %), при цьому для 5 пацієнтів довелося провести лікування левотироксином через гіпотиреоз/збільшення рівня ТСГ.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій був схожим за профілем побічних реакцій у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку і стосуються затримки росту, оскільки протягом періоду лікування спостерігається затримка процентилю росту (зниження середнього процентилю росту на 9) та зниження процентиля ваги (зниження середнього процентиля ваги на 13). Протягом 5-річного періоду спостереження після лікування ріст дітей у середньому відповідав 44-му процентилю, що нижче середнього нормального процентиля та нижче середнього процентиля росту у початковий період (48-й процентиль). У період від початку лікування до завершення періоду спостереження (5 років) у 20 з 97 дітей (21 %) процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 15, а у 10 з цих 20 дітей процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 30. Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і рибавірину спостерігалась затримка росту, оборотність якої є невідомою. Зокрема у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентиля росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей та підлітків частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само, як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад, депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей та підлітків частіше ніж у дорослих пацієнтів виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність. Для 30 % пацієнтів довелося змінити схему дозування переважно через анемію та нейтропенію.

Побічні реакції, які спостерігалися у дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція,назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): Новоутворення невизначене.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

Розлади з боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, вірилізм.

Розлади метаболізму і харчування: анорексія, підвищення апетиту, зниження аппетиту, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні розлади: депресія, безсоння, емоційна нестабільність, суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, сонливість, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія, незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари.

Розлади з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну, невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

Розлади з боку органа зору: кон'юнктивіт, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія.

Розлади з боку органа слуху: вертиго.

Розлади з боку роботи серця: тахікардія, пальпітація.

Судинні розлади: блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння: задишка, тахипное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці, тяжке дихання, дискомфорт у носі.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота, виразки у роті, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлекс, ректальне порушення, шлунково-кишковий розлад, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічне порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті, гінгівіт.

Гепатобіліарні розлади: порушення функції печінки, гепатомегалія.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: облисіння, висипи, свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль, біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м'яза.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів: енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: дівчата: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення, дисменорея. Хлопці: біль у яєчках. Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість, біль у грудях, набряки, біль, свербіж у місці ін’єкції, висип у місці ін’єкції, сухість у місці ін’єкції, відчуття холоду, дискомфорт у грудях, біль обличчя, затвердіння у місці ін’єкції.

Результати обстежень: зменшення швидкості росту (знижений зріст і/або вага для даного віку), збільшення рівня тироїд-стимулюючого гормона у крові, збільшення рівня тироглобуліну, наявність антитироїдних антитіл.

Травми, отруєння та процедуральні ускладнення: подряпини на шкірі, забиті місця.

При застосуванні рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b більшість змін лабораторних показників були слабо або помірно вираженими. При зниженні концентрації гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при збільшенні рівня білірубіну може знадобитися зниження дози або припинення лікування. Проте у межах кількох тижнів після завершення лікування лабораторні показники поверталися до початкових величин.

 

Передозування.

Відомий максимальний рівень передозування рибавірину під час проведення клінічних випробовувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням, відзначено не було.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки: рибавірин  не можна застосовувати вагітним жінкам. Необхідно уникати вагітності під час лікування препаратом. Прийом рибавірину не слід розпочинати, якщо не був отриманий негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців  після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки-пацієнти та їхні статеві партнерки: слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються Рибавірином Медуна. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід людини. Результати спостереження приблизно 300 випадків вагітності статевих партнерок чоловіків, які приймали рибавірин, не вказували на збільшення ризику проявів мальформацій порівняно із загальним ризиком або на розвиток будь-яких специфічних мальформацій, але, незважаючи на це, пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування Рибавірином Медуна та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їхня партнерка вагітна.

Годування груддю: питання про можливість проникнення рибавірину у грудне молоко залишається нез’ясованим. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

 

Діти. Зростання та розвиток (діти та підлітки). У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегильованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до     

48 тижнів, часто спостерігалися зниження ваги тіла та затримка росту. Дані, отримані протягом тривалішого періоду комбінованої терапії дітей стандартним інтерфероном та рибавірином, також вказують на значну затримку росту (зниження процентиля росту більш ніж на 15 процентилів порівняно з початковим періодом) у 21 % дітей, незважаючи на припинення лікування більш ніж

5 років тому.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та  ризику у дітей. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити разом із наявними даними про безпеку.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої є невизначеною.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби у дитини, наприклад, ознаки прогресування хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресування хвороби (наприклад, супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту лікування дитини, за можливістю, рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози у дітей та підлітків. Приблизно у 12-21 % дітей, які отримували терапію рибавірином та інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим), спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4 % дітей виявлялося транзиторне зниження ТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено у цей час, необхідно скоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b (пегильованим або непегильованим) може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків необхідно контролювати функцію щитовидної залози кожні        3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

Особливості застосування. Застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Рибавірин Медуна не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій. Усім пацієнтам, обраним для участі у дослідженнях при хронічному гепатиті С, проводили біопсію печінки перед включенням у дослідження, але в окремих випадках (тобто для пацієнтів із вірусом генотипу 2 та 3), лікування можна розпочинати без гістологічного підтвердження. Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рибавірину і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та

6-місячного періоду спостереження після лікування спостерігалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психіатричні розлади (наприклад, депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад, думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо психіатричні симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з'являться суїцидальні думки, рекомендується припинити лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, при необхідності, надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами сильно виражених психічних розладів. Якщо вирішено, що комбінована терапія рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану. Застосування Рибавірин Медуна у і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психіатричний розлад протипоказане.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у  

 7 % дітей та підлітків, які лікувалися рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом рибавірину, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому рибавірин призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, мають перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей та підлітків із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Рибавірин Медуна слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати із сітківки, папілярний набряк, нейропатія зорового нерва та оклюзія артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Для всіх пацієнтів необхідно провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування. Для пацієнта, у якого з'явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів з існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад, діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів, у яких з'являться нові або посиляться існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування за допомогою альфа-інтерферонів.

Функція печінки. Усі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, мають знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Ко-інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Лікування необхідно проводити з обережністю для пацієнтів із ВІЛ інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо ddI та d4T) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, лікарі при лікуванні рибавірином мають ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, рибавірин не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності.

Печінкова декомпенсація у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛінфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може збільшуватися ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії пацієнтів. Інші початкові фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які можуть викликати збільшення ризику розвитку печінкової декомпенсації, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. Для пацієнтів із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування проти гепатиту, слід проводити ретельне спостереження, оцінюючи під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлд-П’ю. Для пацієнтів, у яких виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування проти гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, може збільшуватися ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно із ризиком у пацієнтів із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але для таких пацієнтів необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудіном, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудіном.

Пацієнти зменшеною кількістю CD4 клітин. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С із рівнем CD4 клітин < 200/мкл, обмежені (N=25). Лікування пацієнтів із низьким рівнем CD4 клітин необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні Рибавірин Медуна і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень з можливою втратою зубів серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію рибавірину і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж, сухість у роті може спричинити порушуючий ефект на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірину і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони мають ретельно сполоскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

·      гемоглобін                       дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та  ³ 130 г/л (чоловіки);

                                   діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та  ³ 120 г/л (хлопці);

·         тромбоцити         ³ 100 ´109/л;

·         нейтрофіли          ³ 1,5 ´109/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі  згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, мають щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців  та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність.

При застосуванні рибавірину може відбуватися збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз; тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення можливих ознак подагри.

Пацієнти з рідкими спадковими розладами. Рибавірин Медуна  містить лактозу. Не слід застосовувати препарат пацієнтам, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактозну мальабсорбцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Рибавірин не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і механічними пристроями; але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися стомлюваність, сонливість, запаморочення чи сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося дослідження взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b: за даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди: біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів: застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактатацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування рибавірину і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактатацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та рибавірину на фоні ВААРТ, якщо має місце анемія. Це є особливо важливим для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з рибавірином зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Свідчень про взаємодію  рибавірину  з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

При одночасному застосуванні рибавірину з азатіоприном підвищується ризик виникнення мієлотоксичності, тому слід уникати одночасного застосування цих лікарських засобів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Рибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6–12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Тmax =1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Для рибавірину після його одноразового перорального застосування була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і Сmax у одного пацієнта приблизно становить 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого шляху і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу еs. Цей вид переносника присутній практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров:плазма складає приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилювання та 2) деградаційні перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Вплив їжі: біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок: у хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmax збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки: фармакокінетика рибавірину при застосуванні одноразової дози хворим із печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових осіб у групі контролю.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз: проводили при використанні величин концентрації у сироватці крові, проби якої періодично брали у 4 контрольованих клінічних дослідженнях. Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є вага тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від ваги тіла та зменшувався у людей віком старше  40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти та підлітки:

Рибавірин  у  комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості рибавірину і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі

 60 мкг/м2 на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 % (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих людей при дозі        1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика рибавірину (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

Рибавірин у  комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика рибавірину та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  тверді желатинові капсули, вміст капсули – порошок білого кольору.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С, в сухому,  недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 200 мг у флаконі № 100.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник. Медуна Арзнейміттел ГмбХ, Німеччина / Meduna Arzneimittel GmbH, Germany.

                   на замовлення Медико ГмбХ, Німеччина / Mediko Gmbh, Germany.

Місцезнаходження. Ернст-Гроте-Штрасе 23, D-30916 Ісернхаген, Німеччина /

                                    Ernst-Grote-Strasse, 23 D-30916 Isernhagen, Germany.